Aprendizaje automático para la genética

Medicina de la naturaleza (2023)Citar este artículo

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El cáncer de origen primario desconocido (CUP) es un tipo de cáncer que no se puede rastrear hasta su sitio primario y representa del 3 al 5% de todos los cánceres. Faltan terapias dirigidas establecidas para CUP, lo que conduce a resultados generalmente deficientes. Desarrollamos OncoNPC, un clasificador de aprendizaje automático capacitado con datos de secuenciación de próxima generación (NGS) específicos de 36.445 tumores en 22 tipos de cáncer de tres instituciones. El clasificador primario de tipos de cáncer (OncoNPC) basado en NGS de oncología logró una puntuación F1 ponderada de 0,942 para predicciones de alta confianza ($\ge 0,9$) en muestras de tumores retenidas, que representaron el 65,2 % de todas las muestras retenidas. muestras. Cuando se aplicó a 971 tumores CUP recolectados en el Instituto del Cáncer Dana-Farber, OncoNPC predijo los tipos de cáncer primario con alta confianza en el 41,2% de los tumores. OncoNPC también identificó subgrupos de CUP con un riesgo de línea germinal poligénica significativamente mayor para los tipos de cáncer previstos y con resultados de supervivencia significativamente diferentes. En particular, los pacientes con CUP que recibieron tratamientos de primera intención paliativa concordantes con sus cánceres predichos por OncoNPC tuvieron resultados significativamente mejores (cociente de riesgo (HR) = 0,348; intervalo de confianza (IC) del 95 % = 0,210–0,570; P = $2,32\times {10}^{-5}$). Además, OncoNPC permitió un aumento de 2,2 veces en el número de pacientes con CUP que podrían haber recibido terapias guiadas genómicamente. Por lo tanto, OncoNPC proporciona evidencia de distintos subgrupos de CUP y ofrece el potencial de apoyo a las decisiones clínicas para el tratamiento de pacientes con CUP.

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Los datos de secuenciación del panel de tumores NGS multicéntrico están disponibles previa solicitud en el sitio web del Proyecto GENIE de la AACR: https://www.aacr.org/professionals/research/aacr-project-genie/. El modelo OncoNPC completamente entrenado, los datos de variantes somáticas procesadas de Profile DFCI y los datos clínicos no identificados utilizados en el análisis de concordancia del tratamiento están disponibles en https://github.com/itmoon7/onconpc.

Utilizamos los lenguajes de programación R (v4.0.2) y Python (v3.9.13) para el procesamiento de características de OncoNPC (R deconstructSigs v1.8.0), el desarrollo e interpretación del modelo de OncoNPC (Python xgboost v1.2.0, shap v0.41.0) y el análisis de supervivencia. (R survival v3.2.7, stats v4.0.2, Python lifelines v0.27.4, scipy v1.7.1). Consulte https://github.com/itmoon7/onconpc para obtener el script de preprocesamiento, el modelo OncoNPC completamente entrenado, una demostración en un cuaderno sobre cómo usar OncoNPC y otros materiales de referencia.

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La participación de los pacientes y el esfuerzo de un sistema institucional de recolección de datos hicieron posible este estudio y agradecemos sus aportes. También nos gustaría expresar nuestro agradecimiento al Sistema de recuperación de datos de oncología del DFCI (OncDRS) y al equipo del Proyecto GENIE de AACR por su papel en la agregación, gestión y entrega de los datos utilizados en este proyecto.

IM y AG contaron con el apoyo de R01 CA227237, R01 CA244569 y subvenciones de The Louis B. Mayer Foundation, The Doris Duke Charitable Foundation, The Phi Beta Psi Sorority y The Emerson Collective. Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.

Departamento de Ingeniería Eléctrica y Ciencias de la Computación, Instituto de Tecnología de Massachusetts, Cambridge, MA, EE. UU.

Intae Luna

División de Ciencias de la Población, Instituto del Cáncer Dana-Farber y Facultad de Medicina de Harvard, Boston, MA, EE. UU.

Intae Moon, Kenneth L. Kehl, Michael J. Hassett, David Liu y Alexander Gusev

Departamento de Oncología Médica, Instituto del Cáncer Dana-Farber, Boston, MA, EE. UU.

Jaclyn LoPiccolo, Sylvan C. Baca y David Liu

Centro de Epigenética Funcional del Cáncer, Instituto del Cáncer Dana-Farber, Boston, MA, EE. UU.

Sylvan C. Baca

Departamento de Patología, Hospital Brigham and Women's, Facultad de Medicina de Harvard, Boston, MA, EE. UU.

Lynette M. Sholl

The Broad Institute del MIT y Harvard, Cambridge, MA, EE. UU.

David Liu y Alexander Gusev

Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nueva York, NY, EE. UU.

Deborah Schrag

División de Genética, Hospital Brigham and Women's y Facultad de Medicina de Harvard, Boston, MA, EE. UU.

Alejandro Gusev

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IM y AG concibieron y diseñaron el estudio. IM seleccionó los datos, desarrolló y evaluó el modelo y realizó análisis. JL y LS realizaron revisiones de historias clínicas. IM escribió el primer manuscrito. IM, JL y GS revisaron el manuscrito. Todos los autores participaron en la interpretación de los hallazgos y la revisión del manuscrito.

Correspondencia a Alexander Gusev.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Medicine agradece a Lincoln Stein, Linda Mileshkin y E. Cuppen por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Editor primario: Lorenzo Righetto, en colaboración con el equipo de Nature Medicine.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Matrices de confusión en el conjunto de pruebas retenidas (n = 7289) para (a) 22 tipos de cáncer detallados y (b) 13 grupos de cáncer (consulte la Tabla 1). (c), (d) Rendimiento de OncoNPC en precisión y recuperación en el conjunto de pruebas en (c) tipos de cáncer y (d) grupos de cáncer en 4 confianzas de predicción diferentes utilizando ${p}_{\max }$ como umbral . El tamaño de cada punto se escala según la proporción de muestras de tumor retenidas. En (d), solo consideramos grupos de cáncer que tienen más de un tipo de cáncer. Las puntuaciones generales de F1 se ponderaron según la cantidad de casos confirmados en todos los tipos y grupos de cáncer, respectivamente.

(a), rendimiento de OncoNPC específico del centro (en F1) en las muestras de tumor CKP de prueba (n = 7289). La figura es un desglose de la Fig. 2c según el centro oncológico (DFCI: ⊙, MSK: ⊡, VICC: ◇). El rendimiento se evaluó con 4 confianzas de predicción diferentes (es decir, umbrales ${p}_{\max }$ mínimos). El tamaño de cada punto se escala según la proporción de muestras de tumor retenidas. Consulte la Tabla complementaria 3 para conocer el número específico del centro de muestras de tumores CKP de prueba desglosadas por tipos de cáncer y umbrales de confianza de predicción. (b), (c) Diagramas de caja de confianza de predicción (${p}_{\max }$) en (b) tumores DFCI CUP, tumores MSK CUP, todos los tumores DFCI CKP (incluidos aquellos con tipos de cáncer no modelados en OncoNPC), DFCI retuvo tumores CKP y DFCI excluyó tumores CKP (específicamente aquellos con tipos de cáncer no modelados en OncoNPC), y (c) DFCI retuvo tumores CKP, MSK retuvo tumores CKP y VICC retuvo- detectar tumores CKP. Tenga en cuenta que los tumores CKP excluidos por el DFCI se refieren a la cohorte de tumores CKP raros cuyos tipos de cáncer no se consideraron durante el desarrollo de OncoNPC. OncoNPC no vio todas las cohortes en el análisis de (b) y (c) durante el entrenamiento del modelo.

La figura muestra el desglose del desempeño de OncoNPC en la puntuación F1 por 22 tipos de cáncer en una confianza de predicción cada vez mayor. Los tipos de cáncer en el eje y se clasifican en orden decreciente según el número de muestras de tumores. Para investigar el impacto de las características genómicas de entrada en la solidez de OncoNPC, realizamos un estudio de ablación de características, donde elegimos los genes más importantes en función de sus valores SHAP agregados y los reducimos gradualmente de las 846 características asociadas con esos genes, así como edad y sexo, solo al 10% superior (es decir, las 29 características principales). En cada configuración de características, volvimos a entrenar el modelo con el mismo conjunto de hiperparámetros y evaluamos su desempeño en las muestras de tumores CKP retenidas (n = 7289), que se utilizaron a lo largo de este trabajo. Los datos complementarios 4 proporcionan una lista de características de entrada que corresponden a los genes seleccionados en cada configuración.

El paciente es un varón de 76 años con biopsia de tumor de hígado. El gráfico circular de la izquierda muestra las 10 características más importantes en tres categorías de características diferentes (es decir, eventos CNA, mutación somática y firmas de mutación), y el gráfico de dispersión de la derecha muestra sus valores SHAP y valores de características. El tamaño de cada punto se escala según el valor SHAP absoluto correspondiente. De la revisión de la historia clínica, encontramos que el paciente reportó un historial de tabaquismo de 60 paquetes al año, además de haber vivido cerca de una fábrica de alquitrán y productos químicos cuando era niño. A pesar del diagnóstico de CUP, OncoNPC clasificó con confianza el sitio primario como NSCLC con una probabilidad posterior de 0,98. SBS4, una firma de mutación asociada al tabaquismo, se enriqueció significativamente en la muestra de tumor del paciente, lo que tiene, con diferencia, el mayor impacto en la predicción, seguida de la firma de mutación SBS24 asociada con exposiciones conocidas a aflatoxinas y la mutación KRAS.

(a), adenocarcinoma colorrectal (COADREAD), (b) glioma difuso (DIFG), (c) carcinoma de mama invasivo (BRCA), (d) melanoma (MEL), (e) cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), (f) tumor epitelial de ovario (OVT), (g) adenocarcinoma de próstata (PRAD) y (h) carcinoma de células renales (CCR). La magnitud del enriquecimiento se cuantifica mediante $\hat{\varDelta }_{\mathrm{PRS}}$: la diferencia media entre la PRS de tipo de cáncer concordante (es decir, la coincidencia de OncoNPC) y la media de las PRS de tipos de cáncer discordantes (ver Métodos). $\hat{\varDelta }_{\mathrm{PRS}}$ se muestra para los CKP en azul (como referencia) y los CUP en verde.

Los cuadros de la izquierda muestran el número de pacientes restantes en la cohorte y los análisis relevantes, mientras que los cuadros de la derecha ilustran los criterios de exclusión y el número de pacientes que fueron eliminados en consecuencia.

a, BRCA, (b) grupo gastrointestinal (GI) (CHOL, COADREAD, EGC y PAAD), (c) pulmón (NSCLC y PLMESO) y (d) otros tipos de cáncer OncoNPC (BLCA, DIFG, GINET, HNSCC, MEL, OVT, PANET, PRAD, RCC y UCEC). En cada figura, el grupo de tratamiento concordante y el grupo de tratamiento discordante se muestran en azul y rojo, respectivamente. Para estimar cada curva de supervivencia, utilizamos el estimador Kaplan-Meier de probabilidad inversa de tratamiento ponderado (IPTW) mientras ajustamos las covariables del paciente y el truncamiento izquierdo hasta el momento de la secuenciación (ver Métodos). La significación estadística de la diferencia de supervivencia entre los dos grupos se estimó mediante una prueba de rangos logarítmicos ponderados.

De manera similar, utilizamos el estimador Kaplan-Meier de probabilidad inversa de tratamiento ponderado (IPTW) para cada curva de supervivencia mientras ajustamos las covariables del paciente y el truncamiento izquierdo hasta el momento de la secuenciación (ver Métodos). La significación estadística de la diferencia de supervivencia entre los dos grupos se estimó mediante una prueba de rangos logarítmicos ponderados. Consulte la Tabla complementaria 2 para obtener información demográfica sobre la cohorte.

(a), el número de tumores CUP con objetivos procesables, según OncoKB (métodos), en variantes somáticas procesables (mutaciones, amplificaciones y fusiones). Cada barra corresponde al número total de tumores CUP asociados con cada objetivo procesable. Las barras están codificadas por colores según los tipos de cáncer previstos. Tenga en cuenta que cada tumor puede contener más de una variante somática procesable. (b), Proporciones de muestras de tumores CUP con variantes somáticas procesables (${N}_{{action}}$) con respecto al número total de pacientes (${N}_{{total}}$) en OncoNPC predijo tipos de cáncer. En cada barra se muestran proporciones para cuatro niveles terapéuticos diferentes basados en OncoKB: nivel 1: medicamentos aprobados por la FDA, nivel 2: medicamentos estándar de atención, nivel 3: medicamentos respaldados por evidencia clínica y nivel 4: medicamentos respaldados por evidencia biológica.

Notas complementarias 1 a 13, figuras complementarias. 1 a 10 y tablas complementarias 1 a 3.

La entrada de OncoNPC presenta genes dirigidos a diferentes versiones del panel.

Un conjunto completo de funciones utilizadas en OncoNPC.

Valores SHAP agregados para funciones de OncoNPC.

Funciones utilizadas en diferentes entornos del estudio de ablación.

Información del paciente en la cohorte de análisis de concordancia del tratamiento.

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Moon, I., LoPiccolo, J., Baca, SC et al. Aprendizaje automático para la clasificación basada en genética y la predicción de la respuesta al tratamiento en cáncer de origen primario desconocido. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02482-6

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Recibido: 06 de enero de 2023

Aceptado: 30 de junio de 2023

Publicado: 07 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02482-6

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